蔣子樑醫生  香港大學臨床腫瘤學系臨床助理教授

2019-09-24

肝癌是香港第三號癌症殺手，早期患者可透過手術、肝臟移植或射頻消融達至根治效果，但只有30% 患者確診時適合上述根治性措施，其餘70% 患者確診時已到中期或晚期，傳統上只能採取標靶藥治療或肝動脈栓塞化療。研究顯示標靶治療能提高病人存活率，但治療有一定的局限。最新數據指出免疫治療 PD-1 抑制劑是有效的肝癌第二線治療，副作用相對較少，亦可用於肝功能開始轉差的病人身上。

免疫治療：肝癌病人的新希望

田先生，六十歲，剛確診患上肝癌，腫瘤達十六公分並已入侵肝門靜脈，肝功能已轉差 (Child-Pugh 分級B)，外科醫生評估後認為不適宜動手術切除。首次見面，病人臉色已泛黃，但精神尚可。他兒子問「我們在網上讀了不少關於免疫治療的資料，未知我爸爸能否採用？」

黄先生，五十五歲，乙型肝炎患者，四年前轉為肝癌，接受多次手術及射頻消融的治療，病情受到控制，奈何今年開始情況轉差，肝臟及肺部有多處擴散，曾採用標靶藥治療，但因出現嚴重的手足綜合症而停藥。首次求診時他和太太擔心問道：「我的女兒半年後結婚，我很想親自參加，但實在憂慮身體狀況，醫生，您能否幫幫我完成心願?」

癌症免疫治療的原理

我們自身的免疫系統能抵禦細菌及病毒的入侵，保護身體免受傷害。理論上免疫系統亦能消滅不正常細胞，如癌細胞等，但癌細胞異常聰明，能激活體內的煞車系統，令免疫細胞無法辨認出癌細胞，從而癌細胞快速增生破壞身體機能。直至近年，2018年奪得諾貝爾醫學獎的美日學者，發現免疫細胞上的蛋白「PD-1」及「CTLA-4」 為免疫系統煞車的元兇，遂研發出相應抑制劑，使免疫細胞重新辨識並消滅癌細胞。

癌細胞表面的PD-L1配體，當與免疫細胞的PD-1結合時，便會抑制了免疫細胞的殺癌功能。情況彷如癌細胞喬裝成正常細胞，避過免疫細胞的監察。而免疫檢查點 (PD-1) 抑制劑的作用便是阻止癌細胞的PD-L1配體與免疫細胞的PD-1接觸，重新激活免疫系統的抗癌機能。

臨床研究已證實免疫檢查抑制劑可用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌及頭頸癌等癌症，而最新的研究亦發現免疫療法適用於肝癌病人。

肝癌免疫治療 有效率升 副作用較少

肝癌是現時香港第三號癌症殺手，早期患者可透過外科手術、肝臟移植或射頻消融達到根治效果，但只有30% 的患者確診時適合上述根治性措施，其餘70% 患者確診時已到中期或晚期，傳統上只能採取標靶藥治療或動脈化療栓塞（TACE “trans-arterial chemoembolization”）。

現時晚期的肝癌病人的一線治療為標靶藥物:Sorafenib 或Lenvatinib，研究顯示標靶治療能提高病人的存活率，但治療亦有一定的局限：首先是治療本身產生副作用；其次是藥物只適用於肝功能理想的病人 (Child-Pugh分級A) ；最後，用藥一段時間，大部分患者都會產生抗藥性，需要轉用其他治療。

最新的研究指出PD-1 抑制劑是有效的肝癌第二線治療，其好處及特點如下：

1. 有效率為15-20%左右，比傳統二線標靶藥有效率為10% 更理想。
2. 腫瘤控制較持久，對免疫治療有效的病人，其中90%的治療反應會持續超過半年，愈50％的病人效果更會持續超過一年。
3. 副作用相對較少，較嚴重的反應率約20%，遠較標靶藥的50%為低。
4. 最新資料顯示，免疫治療亦可用於肝功能已開始轉差 (Child-Pugh 分級B) 的病人。

但免疫療法並非適用於每一位癌症患者，例如肝功能已屆未期 (Child-Pugh 分級C) 或自身有免疫系統疾病的患者。而免疫療法亦非全無副作用，嚴重反應的患者需服類固醇作為解藥。

肝癌免疫治療研究的新方向

隨免疫治療於肝癌的應用日趨普及，現時醫學界正展開更多相關研究，主要方向包括：

1. 免疫療法與放射治療的組合：立體定位放射治療(Stereotactic Body Radiotherapy，SBRT)能刺激免疫系統釋放大量的免疫細胞，與免疫治療產生協同效應。詳情可參考筆者在這網的其他文章「立體定位放射治療與免疫治療結合應用 (Combined SBRT and Immunotherapy)：癌症研究新方向」。
2. 免疫療法作為晚期肝癌患者的第一線治療。
3. 免疫療法組合：將PD-1 抑制劑結合 CTLA-4抑制劑（雙免疫治療) 或將免疫治療聯合標靶藥物一同採用，初步研究顯示有效率會有所提升，但仍需更多數據支持方能臨床使用。

結語

田先生在接受半年的免疫治療及立體定位放射治療後(Stereotactic Body Radiotherapy，SBRT)，腫瘤已完全壞死，在停藥一年後完全沒有復發的跡象，之前的夏天更一家人到日本旅遊。

而黄先生接受免疫治療 PD-1 抑制劑後病情受控，他亦能如願健康地出席女兒的大喜日子，當他們與筆者分享當天的相片時，即使我未有置身當中，隔著電腦屏幕亦能感受到他們的喜悅和激動之情。

現時，免疫治療的藥費依然高昂，期望日後政府及更多慈善機構能資助合資格的病人使用。同時，筆者希望隨著更多的臨床研究結果面世，免疫治療能更廣泛採用，為更多肝癌病人燃點希望。