蔣子樑醫生  香港大學臨床腫瘤學系臨床助理教授

2019-09-16

丁先生年約七十歲，退休五年，烟酒不沾。確診時腫瘤達十五公分，癌細胞已入侵膽管及附近肝門靜脈，已届肝癌末期。丁先生曾做支架手術，情況獲短暫改善，隨後急轉直下，肝功能反覆。外科醫生認為不宜進行手術及介入式化療 (TACE)，擔心風險太高，用過傳統標杷藥效果又不太理想，遂轉介他來我處診治。

丁先生身型瘦削臉色泛黃，但精神尚可，因肝臟脹大引起右上腹疼痛，胃口極差，我建議作紓緩放療以減輕不適。他兒女知道傳統治療已無效，便在網上找到不少關於肝癌及其他癌症免疫療法的最新資料，向我了解丁先生接受放療與免疫療法結合的可行性。

癌症免疫治療的原理

免疫治療是目前腫瘤界最炙手可熱的治療方向，原理是透過藥物重新激活自身的免疫機能去抑制癌细胞。免疫系統主要負責抵禦外界各類細菌及病毒入侵，保護身體免受侵害。醫學界早已發現免疫系統也具備消滅癌細胞的能力，奈可癌細胞異常聰明，能巧妙逃過免疫系統的攻擊，於體內不斷分裂增生，破壞患者的身體機能。直至近年，醫學界成功研發出新型藥物，幫助免疫細胞恢復消滅癌細胞的能力。

在眾多癌症免疫治療法當中，最多人談及的是免疫檢查抑制劑 (Checkpoint inhibitor)。PD-1 (programmed cell death protein 1) 是免疫細胞表面的蛋白質，負責調節免疫系統功能，令整個免疫系統正常地運作。然而，當癌細胞表面的PD-L1配體與免疫細胞的PD-1結合時，便會抑制免疫細胞的殺滅能力；情況便彷如癌細胞喬裝成正常細胞，避過免疫細胞的監察。而免疫檢查點 (PD-1) 抑制劑的作用便是黏在免疫細胞PD-1之上，像保護罩般阻止癌細胞的PD-L1配體與PD-1結合，令免疫細胞不再受癌細胞所欺騙，恢復其原有的抗癌能力。

臨床研究已證實免疫檢查抑制劑可用於治療黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等癌症，但此療法並不適用於每一位癌症患者，而癌症免疫治療亦會產生副作用，常見的副作用包括疲倦、腹瀉、皮疹/痕癢、食慾不振及肌肉疼痛等；罕見的嚴重副作用包括由免疫系統失調引起的肺炎、腸炎、肝炎及內分泌失調等。

免疫治療與放射治療結合應用的理論

傳統放射治療會殺死骨髓及血液中的免疫細胞，對自身免疫系統有抑制作用。但近年的研究發現，最新的立體定位放射放療 (Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT) 有刺激免疫系統的效果。

這治療分為兩部份，首先是立體定位放射放療(Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT) 透過影像導航 (Image-Guidance) 能精準打擊腫瘤，減少對骨髓及血液等免疫系統的破壞；其次是由於立體定位放射放療(Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT)用高劑量的幅射打擊腫瘤，過程中會製造大量的腫瘤殘渣，從而刺激自身免疫系統釋放大量的免疫細胞，並加強患者免疫細胞對癌細胞的辨認能力。

相信聰明的讀者必會問到，既然免疫療法及放射治療均能刺激患者的免疫系統，兩者又能否雙劍合壁，攜手對抗癌魔呢？

放射治療的Abscopal Effect (隔山打牛)

大量基礎研究已證實放療能與免疫治療產生協同效應。傳統上認為放療是局部治療，透過幅射破壞DNA以至滅癌的效果，但效果只能針對幅射線的照射處； 然而放療有另一種殺癌的方式卻較少人提及，叫作abscopal effect (中文可釋作遠隔效應)，若套用成語，就是隔山打牛；簡而言之，當病人發現有遠處擴散，接受原發腫瘤、或是部份轉移腫瘤的局部放射治療後，不但治療處腫瘤消融，那些沒有直接治療的遠端腫瘤也會縮小或消失。其背後原理是電療能刺激免疫系統，透過免疫細胞追踪撲殺遠處的癌細胞。Abscopal effect本非放射治療的主流，但近年隨免疫治療廣泛應用，Abscopal effect亦重新成為腫瘤界的話題。這療法能夠引起有效的遠位效應，治療黑色素瘤的效果最為顯著，而其他如腎細胞癌、肺癌也相繼有治療報告面世。對於免疫治療效果愈顯著的腫瘤，其接受放射治療出現遠位效應的機會就愈高。

臨床證據

去年於《新英格蘭醫學雜誌》 (New England Journal of Medicine) 發表的大型研究 Pacific Trial報告, 研究對象為第三期非小細胞肺癌患者。研究將病人分成兩組，一組接受傳統治療法，即放療和化療，另一組除接受放療和化療外，再進行免疫療法。

該研究顯示，傳統組別完成療程後，患者的無惡化存活期僅約5.6個月；而免疫療法組別則大幅提升至16.8個月。

而同年於刺針 (Lancet Oncology) 亦發表文章指出，晚期肺癌病人接受免疫治療之餘，同時接受放射治療，相比起沒有接受放射治療的對照組，其無惡化存活期及平均壽命亦顯著延長。這些研究結果都間接印證了放射治療及免疫療法的協同效應。

結語

丁先生很幸運，肝臟腫瘤在接受放射治療及免疫療法後大幅度縮小，當他與我分享他們一家最近共渡春節的點滴時，筆者也為他感到高興。但陳先生的情况只屬個別案例，現階段放射治療與免疫療法的結合應用仍屬研究階段，其功效及安全性仍有待更多臨床實驗去證實，有很多問題尚待探討，如：結合治療時放射治療及免疫療法應使用的合適劑量、放療靶區的大小、或兩者在治療時間上的配合等。但毫無疑問，放射治療與免疫治療結合應用將會是癌症研究一個重要方向 。筆者期望更多的研究結果能支持 此療法普及應用，讓更多病人受惠。