蘇子謙醫生 香港大學臨牀腫瘤學系臨牀助理教授、註冊中醫

2020-12-15

肺癌一般分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，後者又可以再分肺腺癌和鱗狀癌。肺癌患者可將腫瘤細胞作次世代基因定序（Next Generation Sequencing），有可能找出一些非常罕見的基因突變並利用非典型的標靶藥治療。醫生可以根據基因排序結果安排更針對性的「個人化治療」。而無論對付哪一種肺癌，免疫療法的地位都愈來愈重要。有部分在一二線治療使用口服標靶藥的病人，當藥失效後，同時使用化療和免疫療法，療效亦相當顯著，更勝過往單純使用化療。

應對已擴散肺癌（第四期）之療法，近10年發展迅速、百花齊放。關鍵在於要選擇適合該種癌症的療法。肺癌一般分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，後者較常見，非小細胞肺癌又可以再分為腺細胞癌和鱗狀細胞癌。現在基因診斷技術進步，所以每一種肺癌在診斷之後會做各類基因檢測，才斷定最適合的治療方法。

個案

第三期患者 電療後擴散欲轉療法

一個朋友的家人患上肺癌，患者是約65歲退休男士，吸煙超過40年。他1年前突然反覆咳嗽，懷疑是肺炎，入院檢查發現左邊肺部有一個很大陰影。經肺部電腦掃描，發現肺陰影不是肺炎而是腫瘤。後來接受氣管內窺鏡檢查、抽取組織，確診為第三期鱗狀細胞肺癌。患者接受電療，但幾個月後擴散到其他器官。患者和家人甚為憂慮，希望知道有什麼治療可以使用。

標靶治療：第三代藥生存率更高

當肺癌細胞基因檢測發現了某些基因突變，第一線治療就是口服標靶藥。這類病人大部分沒有吸煙習慣，最常見是EGFR（epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）基因突變，不少非吸煙亞洲女性都是因為這個基因突變而引致肺癌。針對EGFR突變的藥物有很多，例如第一代標靶藥吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），兩者已有超過10年歷史。第一代標靶藥的好處是價格便宜，而且在公立醫院的合適病人可獲政府津貼。用藥後，幾星期內已見到明顯好轉，腫瘤縮小和徵狀減輕；常見副作用是面部和其他地方出現皮疹、輕微肚瀉、口腔潰瘍、眼睫毛增多等。大多數病人副作用輕微，可以過正常生活。但第一代標靶藥一般在12個月（中位數）產生抗藥性，這時需要抽取血液或細胞去看看有沒有其他基因突變。若有，例如T790M突變，便可以轉服第三代標靶藥奧希替尼（osimertinib）。

第三代標靶藥一般副作用比第一代少，而且藥力更強，特別是藥物滲透到腦部的穿透率較高。肺癌轉移到腦部的病人，使用第三代標靶藥會比第一代更好。近兩年研究又發現，病人初次確診後馬上用第三代標靶藥奧希替尼，生存率比先用第一代再轉用第三代更高，所以現在國際指引是，第三代可作為一線治療。第三代標靶藥的壞處是價錢昂貴，公立醫院中只有小部分有腦轉移的病患才適合申請資助，否則病人需要自費用藥。另外，還有第二代標靶藥的選擇，如阿法替尼（afatinib），它對EGFR基因突變中部分罕見的突變都有療效。但其副作用如口腔潰瘍和腹瀉較為嚴重，病人使用時要特別留意。

基因排序進步 助「個體化治療」

除了EGFR突變，還有其他基因突變，但都較為少見，例如ALK、ROS1、BRAF基因突變，可以選用針對個別情况的口服標靶藥，療效一般都非常顯著。此外，現在基因排序方法日新月異，肺癌患者可將腫瘤細胞作次世代定序（next generation sequencing），有可能找出一些非常罕見的基因突變，可以使用非典型的標靶藥治療。相信隨着這個科技愈來愈普及，在不久將來，所有肺癌患者都有自己癌細胞基因排序結果，可以安排更針對性的「個體化治療」。              

免疫療法：將成治療骨幹

無論對付哪一種肺癌，免疫療法的地位都愈來愈重要。現在較常用的免疫療法是阻斷PD1/PDL1信號，使癌細胞無法欺騙身體的淋巴細胞，激活淋巴細胞從而直接攻擊腫瘤。免疫療法的副作用比傳統化療少，大部分病人只會感到輕微疲倦。但由於免疫系統得到激活，有些時候病人會遭自身免疫系統攻擊自己身體，常見有輕微皮疹，或甲狀腺等內分泌器官功能失常，另外約5%至10%病人的免疫系統會攻擊自身器官，造成嚴重的自身免疫反應，導致肺炎、肝炎、腎炎等。因此，醫生用藥後需密切監察，若發現早期副作用出現，要馬上採取應對措施，確保免疫療法安全。

配合化療 相輔相成

若患上鱗狀細胞癌或腺性肺癌，而癌細胞樣本PDL1檢測水平很高（不低於50%），治療上可直接使用免疫療法（PD1/PDL1 checkpoint inhibitors），如匹博利組單抗（pembrolizumab），一般治療反應非常明顯，可以免卻化療。若PDL1檢測水平低，單使用免疫療法的療效並不顯著；但若同時配合化療，有相輔相成的效果。舉例說，對付小細胞肺癌，使用化療組合順鉑+依托泊苷（cisplatin-etoposide），再加上免疫治療藥物阿特珠單抗（atezolizumab），證實比單用化療的療效更佳。又例如腺性肺癌，可使用化療組合培美曲塞+卡鉑（pemetrexed-carboplatin），再加上匹博利組單抗，療效比單用化療大大提升。

有部分在一二線治療使用口服標靶藥的病人，當藥失效後，同時使用化療和免疫療法，療效亦相當顯著，更勝過往單純使用化療。香港大學做了一個二期臨牀測試，結果將在國際會議中發表。無論是哪一種肺癌，免疫療法都會慢慢成為治療骨幹。

化療：與免疫治療雙管齊下

提起化療，很多病人都聞風色變，主要因為副作用不少。其實現在化療藥物已經大為改進，適當使用化療，特別是配合免疫療法使用，對於治療肺癌是利多於弊。一般常用化療藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇（paclitaxel）、培美曲塞、吉西他濱（gemcitabine）、依托泊苷等。醫生選用化療藥時，除了考慮肺癌種類，亦要考慮病人身體狀况、肝腎功能等，從而選擇最合適的化療藥。化療一般需要6個周期，每個周期約3星期，所以病人會接受4個月左右的化療。之後會因應情况停藥，進入藥物假期（drug holiday）。另外，某些藥物如培美曲塞+卡鉑混合化療，在4至6個周期之後，可以選擇單一藥物培美曲塞用作長期維持性化療（maintenance chemotherapy），有助阻止病情惡化。

骨針：減低癌細胞轉移骨骼

除了上述針對腫瘤的治療外，亦有保護骨骼，減低癌細胞轉移到骨骼的「骨針」：雙磷酸鹽（bisphosphonate）和地諾單抗（denosumab）。此外，適當利用電療，特別是高精度立體定位放射線治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT），對某些「寡轉移」的病人甚至可以達到痊癒的效果（在之前的專欄文章中有詳細講述）。

病人聽過解釋之後，心情稍為放鬆。首先安排在他早前抽取的腫瘤細胞樣本，作基因測試和PDL1水平檢測，收到報告後，才探討下一步的治療方案。

蘇子謙醫生
香港大學臨牀腫瘤學系臨牀助理教授、註冊中醫